關於 FDA PMA 的一些瑣碎資訊

去年 (2017) 聖誕節剛到一家新創醫療器材公司上班，依我對公司產品淺薄的了解，敝公司產品大部分功能不算創新，只是精進現有技術，例如，解析度變好很多、掃描速度變快很多。但「解析度提升」加上「掃描速度變快」這兩項技術的改進就有可能產生創新的功能，例如「診斷」、「協助診斷」，到頭來可能還是算創新醫療器材。

目前敝公司產品規格、用途尚未確定，因此可能是一個 Me-too product，但也可能是一個全新的產品，所以美國醫材上市途徑有可能是 510(K)、PMA、De Novo，也可能只是 Class I device。

由於上述一堆不確定的可能，我們也要預先了解所有可能，未來確認產品規格後，才可以較快速地決定上市途徑。因此，我的主管寄給我下面兩篇 JAMA Dermatology 裡關於 PMA 的文章。

雖然我覺得這兩篇文章和主管一直想要做的「法規探勘」沒啥大關係，但還是大致整理一下我覺得有一咪咪幫助的重點好了。

第一篇文章

The US Food and Drug Administration’s Approach for Safe Innovation of Medical Devices in Dermatology

While there are other regulatory pathways to bring medical devices to market, the purpose of this editorial is to give dermatologists an understanding of each of the different types of PMA applications for new and modified class III devices.

上面這段話講出了本文重點：「介紹 PMA 產品成功上市後如果想變更規格」。依變更內容 (我想應該是依變更後產生的風險的等級) 可分為六種可能的 PMA 申請途徑，其中最重要的內容全濃縮在 Table.1 中。

文中並沒有對 Table.1 多做解釋，僅提到：

Like original PMA applications for new devices, PMA supplements for modified devices must meet the same FDA standard of review: reasonable assurance of safety and effectiveness. In some cases, this requires new clinical data. In others, a minor change may only require engineering tests and manufacturing validation. In all cases, iterative changes build on the accumulated body of evidence assessed in the original PMA and its supplements, which includes the clinical community’s experience with the device.

大意是說，「如同一個新醫療器材申請 Original PMA 一樣，幫已上市但變更規格的產品申請 PMA Supplements 也需要符合 FDA 的標準」，也就是「產品安全與功效要有合理的保證」，為了合理保證變更後產品的安全與功效，有些需要新的臨床資料，有些較微小的變更僅需要工程測試 (不需要真的拿臨床檢體或病人來做實驗) 和製程的確認。

文章中也提到，「當通過 Original PMA 或 PMA Supplement 後， FDA 會把核准決定公布在網站上，而其中 Original PMA 和 Panel-Track Supplement 核准後， FDA 還會把 Summary of Safety and Effectiveness Document (SSED) 公布於網站， SSED 內容有支持 FDA 核准決定的詳盡的臨床前與臨床測試資料。」上面提到的資料應該都可以在 Medical Device Databases 中找到。

PMA 是專門為了高風險醫療器材所設立的上市審核途徑，既然為高風險醫材，當然不可能核准上市後就不管它了 (醫療器材都在講全生命週期的風險管理)。 FDA 規定每個 PMA holder都需要繳交年度報告，報告內容須涵蓋公開與未公開的資訊，例如，年度銷售量、安全相關資訊、任何的產品變更。 FDA 看完年度報告後，可能會要求更多資料或者依這些新增的資訊去變更標示 (Labeling)。另外，FDA 也要求將可能造成死亡或嚴重傷害的不良事件或產品故障相關資訊上傳至 Medical Device Reporting System (MDR)，這些資訊將可以幫助 FDA 決定是否需要更多措施來保障產品的安全與功效。

MDR 似乎又是另一個大議題，以後再去研究好了。

本篇文章最後提到了 National Evaluation System for Health Technology (NEST)，我目前還不太清楚這是什麼，上網大概看了一下，好像是希望可以利用 UDI 和 產品上市後的真實世界證據 (Real-World Evidence) 搭配 Total Product Life Cycle (TPLC) 去支持 FDA 的產品上市核准決定。

第二篇文章

Transparency and Dermatologic Device Approval by the US Food and Drug Administration

Postapproval changes to Class III dermatologic devices may result in inadequately studied modifications that could influence device effectiveness and safety.

我覺得上面這段話就是此篇文章的結論。大概意思是，「經由 PMA 核准上市的皮膚科醫療器材，上市後所作的變更會因 FDA 較低的審查標準而影響產品的安全與功效。」在本文 Introduction 部分，作者們引經據典說「最近，因為 FDA 核准上市產品的設計或製程變更，導致越來越多的召回。」「儘管 PMA 設立的目的是來確保第三等級醫療器材的安全，但因為針對上市後變更的監管較為薄弱，將導致病患暴露於風險中。」

作者們在 FDA 的 PMA 資料庫中收集 1980 年 1 月 1 日到 2016 年 11 月 1 日間核准上市的皮膚醫學醫療器材 (Product codes: LMH, LMI, MDD, MVF, MVG, MYH, OYD, and PKY)，共有 27項，其中 14 項是注射/移植/填充形式的醫材 (51.9％)、11 項是光動力治療醫材 (40.7％)，影像診斷醫材與皮膚置換醫材 (Dermal replacement matrix，我猜可能是類似人工皮膚吧) 各一項。27 項醫材共申請了 562 次上市後變更 (Postapproval change)，需要最多佐證資料的 Panel-Track PMA Supplement 申請次數最少，僅佔全部申請的 2.8％ (16 of 562 supplements)，不需要臨床佐證資料 (應該也是最簡單的) 的 PMA 30-Day Notice 申請次數最多 (42.5％, 239 of 562 supplements)。

以下摘錄重點：

接下來摘錄文章內對 FDA 召回分級的定義。讀到這篇才知道，原來召回等級數字越小、嚴重程度越高：

• 自 1980 年開始，每年 Original PMA 的通過率並沒有顯著的改變 (R2 = 0.03, P = .33)。
• 上市後變更通過率 (The rate of supplements approved) 隨著 PMA 執行時間越長而有增加的趨勢。在 PMA 開始的前十年 (1980 – 1989)，上市後變更通過率為每年 3.7 項；而在 2006 到 2015 年間，每年有 36.7 項上市後變更申請被 FDA 核准。後十年與前十年相比，通過率增加了 891.9％。
• 上市後變更途徑 (Supplement tracks) 並沒有完全照著原本的規劃去執行。例如，原本變更標示的 Indication for Use 是要依循 Panel-Track PMA Supplement，但實際上卻都是申請 PMA (180 d) Supplement。
• 有 23.8％ (75 of 314) 申請 PMA 30-Day Notice，結果被轉成需要更多證據的 135-day review track。(在前篇文章的介紹中，並沒有看到 135 -day review track。)
• 自 1990 年導入 Panel-Track PMA Supplement 後的 10 年間 (1990 – 1999)，都沒有人申請這個途徑，就算最後申請數量達到了 16 項，也只占總數的 2.8％。
• 申請數量增加最多的是 PMA 30-Day Notice，2000 – 2005 年僅有 12 項 (27.9％) 申請，但 2005 – 2015 年有 217 項申請 (52.7％)。
• 27 個皮膚科醫療器材中，有 4 個醫材經歷過召回，共有 5 個 Class II 和 3 個 Class III 召回。

• Class I recalls: are designed for situations in which there is a “reasonable probability” that a violative device will cause serious adverse health consequences or death.
• Class II recalls: occur when a violative device may cause “temporary or medically reversible adverse health consequences” or where probability of serious adverse consequences is minimal.
• Class III recall: is used for violative devices that are not likely to cause adverse health consequences.

文章最後的討論中提到，

• 前面提到過，近 10 年的上市後變更通過率增加了 891.9％，超過其他學科 (整形外科、耳鼻喉科及心臟科) 的上市後變更通過率。
• 雖然從 PMA 途徑開始執行後， PMA (180 d) Supplement 是上市後變更最熱門的申請途徑，但從 2000 年開始， PMA 30-Day Notice 和 135 -day review track 這兩個需要較少資料的變更途徑開始受到大家的歡迎。
• 也是前面已提到的，上市後變更途徑並沒有依照 FDA 最初的規劃執行，例如，標示變更都是申請 PMA (180 d) Supplement，而沒有申請更嚴格、全面的 Panel-Track PMA Supplement，這種趨勢在整形外科醫療器材與心臟科醫療器材也有發現，但耳鼻喉科醫療器材有較多使用 Special PMA Supplement。

2018/3/26 17:25 1st edition

2020/4/4 11:47 2nd edition