Process Validation Guidance 重點整理 (GHTF – Edition 2 – January 2004)

前情提要

因為研發主管希望我節錄重點給 R&D ，讓他們了解什麼是製程確效。我寫啊寫，什麼都想寫，越寫越多，就…變成不只是重點整理了。

而且，這篇已經寫好很~~久了，只是懶得放到網路上，也不好意思寄給 R&D，研發主管也忘記曾經請我寫這個指引的介紹。

主體是 GHTF（現改為 IMDRF）的〈Quality Management Systems – Process Validation Guidance (GHTF/SG3/N99-10:2004 (Edition 2))〉，另外參雜一些我個人（可能對也可能錯）想法。

好，開始！

基本介紹

「製程確效 (Process Validation)」是在醫療器材產業會用到的名詞，意思是：

建立客觀的證據，以確認某段製程透過特別的管制使得製程結果（產品、服務、或其他的輸出）可以得到保障以持續符合預期要求。（製程確效在某些需被破壞性檢驗才可以確認製程結果是否符合預期要求時更為重要。

Process validation means establishing by objective evidence that a process consistently produces a result or product meeting its predetermined specifications.

FDA 21 CFR 820.3, Definitions

一般來說，製程確效是一個包含「建立計畫、獲取資訊、記錄結果、解讀資料」的流程，可能可將此流程分成以下三階段（稱為 3Q）：

Installation qualification (IQ)

於製程確效的初期，建立客觀的證據證明製程中所需的儀器、設備及輔助系統都依照製造商或供應商的需求正確安裝，足以提供所需服務。

establishing by objective evidence that all key aspects of the process equipment and ancillary system installation adhere to the manufacturer’s approved specification and that the recommendations of the supplier of the equipment are suitably considered.

GHTF/SG3/N99-10:2004 (Edition 2), Definitions 2.1

Operational qualification (OQ)

建立客觀的證據，以展現此製程在一定的製程參數範圍內，可產出符合預期規格的結果，並於此階段訂出製程參數的上下限 (Worst Case) 以及製程偏差時的矯正預防措施啟動時機。

establishing by objective evidence process control limits and action levels which result in product that meets all predetermined requirements.

GHTF/SG3/N99-10:2004 (Edition 2), Definitions 2.2

Performance qualification (PQ)

建立客觀的證據，以展現此製程在預期環境下，可持續、長期穩定地產出符合預期規格的結果。

establishing by objective evidence that the process, under anticipated conditions, consistently produces a product which meets all predetermined requirements.

GHTF/SG3/N99-10:2004 (Edition 2), Definitions 2.3

在 FDA 21 CFR 820.75 及 ISO 13485:2016 clause 7.5.6 中均有提及製程確效的要求。

但此份指引並不適用於 FDA 21 CFR 820.70 Part (i)、ISO 13485:2016 clause 4.1.6 及 ISO 13485:2016 clause 7.5.6 中提及的製程用/品質系統用軟體所需的確效。如果想知道如何確效這類軟體，可以參考 GAMP 5 Guide: Compliant GxP Computerized Systems、ISO/TR 80002-2:2017、Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation 或 VALIDATION OF COMPUTERISED SYSTEMS CORE DOCUMENT。（這些指引…我都沒看過 XD。）

以下節錄 ISO 13485:2016 clause 4.1.6 及 ISO 13485:2016 clause 7.5.6 對於製程用/品質系統用軟體需確效的要求：

The organization shall document procedures for the validation of the application of computer software used in the quality management system. Such software applications shall be validated prior to initial use and, as appropriate, after changes to such software or its application. The specific approach and activities associated with software validation and revalidation shall be proportionate to the risk associated with the use of the software.

ISO 13485:2016, clause 4.1.6

The organization shall document procedures for the validation of the application of computer software used in production and service provision. Such software applications shall be validated prior to initial use and, as appropriate, after changes to such software or its application. The specific approach and activities associated with software validation and revalidation shall be proportionate to the risk associated with the use of the software, including the effect on the ability of the product to conform to specifications.

ISO 13485:2016, clause 7.5.6

品質管理系統中的製程確效

以下決策樹 (Decision Tree) 可用來確認製程是否需要確效：

Verification 和 Validation 有著相同目的：確保製程可以穩定地符合原先設定的品質要求。

Verification 是利用檢驗、量測來確保製程輸出的結果符合預期規劃，算是一種即時性的品保措施 (Real-time quality assurance)。如果採用 Verification 後仍然在市場上被發現因製程所產生的缺陷，這時就要思考 Verification 是否不足以保障品質 (B)，而要考慮進行 Validation。

Validation 則是透過鑑識製程變異，確定多少變異發生時仍可以產出符合規格的產品，並想辦法將變異控制在可接受的範圍內，來確保製程輸出結果符合預期規劃 。

依據 FDA 及 ISO 13485 的相關要求，我們必須鑑別哪些製程需要被確效 (A)：

Where the results of a process cannot be fully verified by subsequent inspection and test, the process shall be validated with a high degree of assurance and approved according to established procedures.

FDA 21 CFR 820.75(a)

The organization shall validate any processes for production and service provision where the resulting output cannot be or is not verified by subsequent monitoring or measurement and, as a consequence, deficiencies become apparent only after the product is in use or the service has been delivered.

ISO 13485:2016, clause 7.5.6

如果鑑別出某些製程「無法由隨後的產品檢驗與測試被完全查證 (Verification)，或製造產生的缺失只能在產品使用時被發現」，則需要進行製程確效 (D) 或重新設計產品或製程 (E)；如果可以由後續檢驗檢查出製造缺失時，則需要考慮這樣的檢驗是否足夠 (B)，或者是否符合成本 (B)，以下列舉「無法由隨後的產品檢驗與測試被完全查證 」一些例子：

• Sterilization processes
• Clean room ambient conditions
• Aseptic filling processes
• Sterile packaging sealing processes
• Lyophilization process
• Heat treating processes
• Plating processes
• Plastic injection molding processes

如果某製程可經由「隨後的產品檢驗與測試被完全查證」，且「符合成本」，則須將相關的檢驗管制規劃到製程控制計畫中 (C)。

製程確效七步驟

第一步 – 組建多功能團隊 (Multi-functional team)

計畫與監督確效計畫的進行。此團隊將有以下的功能：

• 確保製程確效計畫的全面性；
• 確保製程確效結果被完整地記錄下來；
• 提供「什麼地方有可能出錯 (What could go wrong)」的建議；
• 各單位可於產品或製程改變初期進行溝通。

以下為指引中列出的可能團隊成員：

• Quality Assurance
• Engineering
• Manufacturing
• Others depending on company organization and product types:
  • Laboratory
  • Technical Services
  • Research & Development
  • Regulatory Affairs
  • Clinical Engineering
  • Purchasing / Planning

第二步 — 規劃確效方法與要求

有些公司會在此時建立「確效主計畫 (Master Validation Plan)」，在此主計畫中需含以下重點：

• 哪些製程需要被確效？
• 預計確效時間？
• 需進行確效的製程之間的關係？
• 再確效時機？

一旦釐清上面這些重點後，即可開始準備各別製程的確效計畫 (Protocol)。

第三步 – 建立製程確效計畫

依照 5M1E 分析法（人、機、料、法、環、測）分析出製程中可能出現的所有變因，在計畫中規劃偵測/控制這些變因的方式及資源，制定預期達到的結果（製程確效合格標準），以及量產時監控製程的方式，與再確效時機。

計畫須描述 3Q 的執行方式，可從以下六個面向考慮：

• Determine what to verify/measure
• Determine how to verify/measure
• Determine how many to verify/measure, i.e. statistical significance
• Determine when to verify/measure
• Define acceptance/rejection criteria
• Define required documentation

此份指引建議計畫可以包含以下內容：

• Identification of the process to be validated：可在計畫開頭的「Objective」中描述待確效製程的重點特性。
• Identification of device(s) to be manufactured using this process (Products to be covered)
• Objective and measurable criteria for a successful validation (Objective)
• Length and duration of the validation
• Shifts, operators, equipment to be used in the process
• Identification of utilities for the process equipment and quality of the utilities
• Identification of operators and required operator qualification
• Complete description of the process
• Relevant specifications that relate to the product, components, manufacturing materials, etc.
• Any special controls or conditions to be placed on preceding processes during the validation
• Process parameters to be monitored, and methods for controlling and monitoring
• Product characteristics to be monitored and method for monitoring
• Any subjective criteria used to evaluate the product
• Definition of what constitutes non-conformance for both measurable and subjective criteria
• Statistical methods for data collection and analysis
• Consideration of maintenance and repairs of manufacturing equipment (Equipment Maintenance)
• Criteria for revalidation

製程確效計畫中還需要包含偏差處理的方式 (address the resolution of discrepancies)，實際確效過程中所發生的每一項與計畫不一致的偏差，都需要評估是否影響製程確效結果；以及製程確效成員的權責規劃，例如，負責撰寫、審核、核准報告的人是誰。

可參考此份指引的附錄 B，有簡易的 Process Validation Protocol 範例。

第四步 – 開始確效之 Installation qualification (IQ)

簡而言之，這部分和 FDA 21 CFR 820.70(g) 的要求相關，都是要求用於製程的設備要正確設計、安置、安裝，以符合維護、調整、清潔與使用的需求。

IQ 目的是要提供文件化的證明，顯示相關設備已正確安裝且在允許公差內運行，需考量以下重點：

• Equipment design features (i.e. materials of construction cleanability, etc.)
• Installation conditions (wiring, utilities, functionality, etc.)
• Calibration, preventative maintenance, cleaning schedules
• Safety features
• Supplier documentation, prints, drawings and manuals
• Software documentation
• Spare parts list
• Environmental conditions (such as clean room requirements, temperature, humidity)

通常只依靠設備供應商的出廠測試報告並不足以證明安裝正確，但出廠報告、操作手冊、使用說明書可以拿來作為執行 IQ 的參考依據，輔以上述考量，以確認設備足夠符合特定製造需求。而 IQ 報告也可以有很多種表現形式，查檢表（Checklist）是一種簡單又易於使用的形式。

可能需要注意的是，並不是只有 QC 用的檢驗工具才可能有量測功能、才需要校驗。

例如，在此篇指引附錄 B 的範例中，Heat sealer 雖然是製造設備，而非 QC 用的檢驗儀器，但在 IQ 報告中有「All gauges and measuring devices on the heat sealer were successfully calibrated」這段話；在 Process Validation Protocol 中也有以下這句話，「The heat sealer will be installed, checked and calibrated in Clean Room 3 during a weekend.」，代表著 Heat sealer 雖然是製造設備，非 QC 用的檢驗儀器，但因有量測功能，所以 Heat sealer 仍須被校驗。

第五步 – 開始確效之 Operational qualification (OQ)

一個成功的 OQ 可以得到最佳的製程參數設定，也可以由此階段了解多大的製程變動才會製造出不合格品，以訂立改善行動的啟動時機 (Action Limit)。

此階段要完成的工作如下：（可以搭配 FMEA、FTA 等手法進行下列工作）

• 運用適當的統計技術了解製程與各項變因的交互關係，優化製程，以及確認關鍵製程相關條件，要考慮的各項變因舉例如下：
  • Time, temperature, pressure, linespeed, setup conditions, etc.
  • Software parameters
  • Raw material specifications
  • Process operating procedures
  • Material handling requirements
  • Process change control
  • Training
• 挑戰最壞條件的製程參數 (Worst case testing)，以確認製程是否仍可以在預期的製造環境下持續產出符合規格的結果：
  • 最簡單的做法就是調高/低機器參數，看何時會因此製造出不合格品。當找出上下限時，也就確認出 Operating Window。
  • 所謂的 Worst Case Testing，就是確認在製程參數設定為 Operating Window 上下限時，是否仍可以製造出合格品。
• 評估與建立量產時的製程監控項目（製程參數 & 產品特性），以及監控項目的上下限，在製程條件逼近最壞情況時 (Worst Case Conditions) 可以啟動改善機制，此指引提供一些可能須監控的項目：
  • Temperature
  • Humidity
  • Variations in electrical supply
  • Vibration
  • Environmental contaminants
  • Purity of process water
  • Light
  • Human factors (training, ergonomic factors, stress, etc.)
  • Variability of materials
  • Wear and tear of equipment

以下為本指引附錄 B 的範例，將 OQ 分成三階段加結論：

第一階段

在產線停工時試運行 Heat sealer，記錄 Heat sealer 的 Clamp closure time、Temperature、Pressures 在四個小時間的變動趨勢。結果顯示，「溫度」是三項參數中變動最大的，且此項參數在最初的 15 ~ 20 分鐘也低於低限，因此了解到，未來此 Heat sealer 需要約 20 分鐘的暖機時間才可以穩定。範例中，也在此階段找出了「初步最佳參數 (Initial optimal heat sealer settings)」為 Temperature controller setting = 7.5 & Closure time setting = 1.5 seconds & Pressure setting = 325 kPa。

第二階段

利用 Response surface studies，從不同的袋子大小 (Large/Small)、壓合時間 (1.0/1.5/2.0 s)、溫度 (150/160/170 ℃)、壓力 (300/325/350 kPa) 實驗組合中，找出影響密封強度的關鍵因子：溫度為攝氏 150 度時，密封強度會有過大的變動 (overall average of 2.38 kg, six sigma of 1.42)；時間與壓力對於密封強度卻不會有很大的影響。因此，修改最佳密封參數為：Temperature controller setting of 8.2 (155℃) / Time of 1.5 seconds / Pressure of 325 kPa。

第三階段

以正常製程，依照以下參數設定各生產 190 個：

• Optimal levels
• Low temperature, low pressure and short time
• High temperature, high pressure and long time

結論

• 造成此製程變動最大的因子是 Temperature；
• Temperature 下限由 150 ℃ 調高至 155 ℃；
• Heat sealer 至少需要 20 分鐘的熱機；
• 由此階段實驗結果可知，當設定參數在規定的範圍內時，密封強度為 3.0 kg（理想壓合強度）時的 Cpk 為1.8。
• 當密封強度變動到 2.6 kg & 3.2 kg 時，需要啟動改善機制。
• 壓合製程 OQ 成功。

第六步 – 開始確效之 Performance qualification (PQ)

此階段重點就是證明「在正常情況下，此製程可持續地產出允收產品」。

在此階段需挑戰實際量產時會遇到的問題，所有 OQ 階段所規範出允許變動範圍都需要在此時試驗。試驗都要有足夠的重複次數，以確定製程的再現性 (Repeatability) 及長期穩定性 (Long term process stability)。

這此階段也要分析產品/製程的重要特性，以了解所有可控變因所造成的變動。此指引列出以下可能需要控制的變因：

• Temperature
• Humidity
• Variations in electrical supply
• Vibration
• Environmental contaminants
• Purity of process water
• Light
• Human factors (training, ergonomic factors, stress, etc.)
• Variability of materials
• Wear and tear of equipment

適當的量測可以消除可控制變因所造成的製程輸出變異，使得製程結果可以穩定地符合規格。

節錄附錄 B 範例的重點如下：

• 開出兩張正常製令。（<- 採用正式量產流程，確保和未來量產時的情況完全一致。）
• 使用 Optimal heat sealer settings 進行製造。（<- 只使用最佳參數組合，而非使用 OQ 第三階段的三組參數製造。）
• Heat sealer 熱機 30 分鐘後才開始製造。（<- 因 OQ 時發現需熱機才可穩定溫度。）
• PQ 結果分析：
  • Cpk = 1.75，大於 1，符合製程確效計畫訂立的製程確效成功標準。
  • 平均密封強度 = 2.93 kg，在 2 kg ~ 4 kg 之間，符合製程確效計畫訂立的製程確效成功標準
  • PQ 過程中，製程結果沒有觸及上下限，沒有需要啟動改善機制，也沒有調整、調查的需求。
• 更新 Heat Seal Process Procedure，加入熱機要求，並將啟動改善機制的 Action Limit 由 150 ℃ 修改為 150 ℃。
• 所有相關人員已通過教育訓練，相關紀錄也已更新。

第七步 – 總結報告

最後，製程確效報告要總結和引用所有相關的 Protocols 和結果，以得出以製程確效的結論。這份報告需要被製程確效團隊審核與核准。

以下是此份指引中所寫的合格聲明：

We have reviewed the requirements of the protocol; the IQ, OQ and PQ reports and compared these to the requirements of the reference documents. All requirements have been met and the process is validated.

GHTF/SG3/N99-10:2004 (Edition 2), Final Report (Page 36)

維持確效成果 – 監控趨勢 & 再次確效

製程需要一直被監控，以確定製程參數一直維持在預期的範圍內。當發現負面趨勢出現時，需要調查根本原因並矯正，或考慮再次進行確效，而評估再確效需求的結果需要被記錄下來，此指引也提供了以下再確效時機給大家參考：

• change(s) in the actual process that may affect quality or its validation status
• negative trend(s) in quality indicators
• change(s) in the product design which affects the process
• transfer of processes from one facility to another
• change of the application of the process

再次確效的範圍可能不用像初次確效那樣完整。以下列舉兩例：

• 如果買了一台新機器，IQ 勢必需要確認，但大部分的 OQ 可能就不需再做一次，而要視新機器的影響層面來判斷 PQ 哪些項目要再次確認。
• 如果改變了原物料供應，那要考慮這項變更對於製程的影響，可能導致需再次進行部分的 OQ 和 PQ。

總結

總而言之，此篇指引的重點如下：

1. 建立製程確效主計畫，描述製程，並決定是透過後續檢驗來控制產品品質，或需執行製程確效，亦或兩者都做。
2. 如果確定要製程確效：
   1. 建立由各個單位籌組製程確效團隊
   2. 建立製程確效計畫
   3. 設定確效目的
   4. 描述與確認製程
   5. 辨識製程參數及期望的產出結果
   6. 決定製程確效的方法與使用的儀器
   7. 執行 IQ、OQ、PQ
   8. 決定量產後持續監控製程的方式
   9. 整理與審核、核准製程確效報告
3. 維持確效成果
   1. 持續監控製程參數
   2. 如果需要，則再次確效。

此指引在：

• 附錄 A 中，用極簡篇幅介紹了很多製程確效中可能會用到的統計方式。
• 附錄 B 中，也列出了一個簡單的製程確效計畫、報告（含 IQ、OQ、PQ、Final Report）供我們參考。