筆記目錄
1. 前言
醫療器材製造商要符合 MDR 規定始可於歐盟境內合法販售產品與提供服務，但製造商「自認」符合規定就好了嗎？
當然不是！
MDR 依照不同的醫材風險等級提供了多樣的符合性評鑑方式，製造商要挑選適合自己產品的評鑑方式，去確認是否符合 MDR 的規定。
先確認符合所有相關規定後，才可以合法在歐盟境內販售。
我一直不太懂歐盟各種等級醫材的評鑑方式，雖然搞不懂，但好像也不影響工作 (？)。
不過，我還是希望自己不要這樣苟且偷生 (？)。所以，希望可透過本筆記，釐清自己的想法，也可以順便幫助有需要的朋友。
2. Conformity assessment procedures 是什麼？
歐盟官網解釋如下：
「Conformity assessment procedures」有人稱為「符合性評鑑程序」，從 (AI)MDD 年代就開始有這些複雜程序。因為現在已經是 MDR (2017/745) 時代，所以本筆記只整理 MDR 的評鑑程序 (據璞旭顧問公司說無太大差異)。
在 MDR 的「Section 2 Conformity assessment」開始，有 9 條相關規定 (Article 52 ~ Article 60) 規範了不同等級的不同醫療器材上市流程、第三方驗證機構 (Notified body, NB) 在流程中扮演的角色、電子系統的要求等等。
本筆記僅整理 Article 52 (Conformity assessment procedures) 及部分 Article 56 (Certificates of conformity) 的內容，這應該是對一般醫材製造廠 (Manufacturer) 較重要的條文。
| 1. 本筆記不含「客製化醫材」(Custom-made devices)、「含藥醫材」(Devices incorporating a medicinal substance)、「含人類/動物組織/細胞/衍伸物的醫材」(Devices manufactured utilising, or incorporating, tissues or cells of human or animal origin, or their derivatives) 的內容。 2. 本筆記也不含部分 Class III 與 Class IIb 的內容，例如，Article 54 (特定 Class III & Class IIb 的臨床評估諮詢程序) 與 Article 55 (特定 Class III & Class IIb 符合性評鑑審查機制)。 |
3. 基本概念
MDR (2017/745) 的「附件」是整份文件中含金量最高 (含有最多操作面說明) 的部分。以組裝樂高來比喻，了解相關 MDR 附件如同了解樂高每個零件功能，搭配 MDR 條文 (Article) 就像是看著說明書將每個樂高零件組裝起來。如此操作 (學習)，應該可以對歐盟的醫材符合性評鑑程序有基本但完整的概念了。
| 但若想直接了解「某等級醫材要走怎樣的途徑」的話，請直接拉到後面看〈符合性評鑑程序〉即可。 關於 Class I 與 Class IIa 產品，也可參考舊筆記〈MDR 的符合性評鑑程序 (Article 52) – Class I / IIa〉的簡單流程圖。 |
3.1 Annex IX – 基於「品質管理系統與技術文件」的符合性評鑑
此附錄名為「Conformity assessment based on a quality management system and on assessment of technical documentation」，翻譯成「基於品質管理系統與技術文件評鑑的符合性評鑑」。
顧名思義，是藉由「Quality management system + Technical documentation」來評鑑醫材對於 MDR 的符合性。因此，此附錄分為 2 + 1 節，
- Chapter 1 談「品質管理系統」(Quality management system, QMS)、
- Chapter 2 說明「技術文件」(Assessment of the technical documentation)、及
- Chapter 3 是關於「行政管理規定」(Administrative provisions)。
CH I – Quality management system
Section 1 – 概述
開頭第 1 節就規定製造廠要「建立、文件化、執行 Article 10(9) 描述的品質管理系統，並保持此系統在整個產品生命週期內的有效性」：
The manufacturer shall establish, document and implement a quality management system as described in Article 10(9) and maintain its effectiveness throughout the life cycle of the devices concerned.
另外，還規定製造廠要根據「Annex IX 的 Section 2 規定確保品質管理系統的運行、Section 2.3 & 2.4 規定接受稽核 (Audit)，以及 Section 3 規定接受監督 (Surveillance)」：
The manufacturer shall ensure the (i) application of the quality management system as specified in Section 2 and (ii) shall be subject to audit, as laid down in Sections 2.3 and 2.4, and to (iii) surveillance as specified in Section 3.
Section 2 – Quality management system assessment
規定製造廠要請 Notified body (NB, 第三方驗證機構) 來評鑑 (Assessment) QMS (品質管理系統)，並詳列了許多細節，以下只整理 MDR 特有、非遵循 ISO13485 即可符合的規定。
Sec 2.1 & 2.2 – 申請 NB 評鑑 QMS
- 以書面聲明 (Written declaration) 表明，沒有向其他 NB 就相同醫材相關的 QMS (品質管理系統) 申請評估，或提供相同醫材相關品質管理系統先前的申請資訊；
- 依 Article 19 & Annex IV，提供 EU Declaration of Conformity (EU DoC, 歐盟符合性聲明) 草稿；
- 提供符合 Article 87 ~ 92 的文件化 Post-market surveillance (PMS, 上市後監督) 系統，以及 (如適用) PMCF plan (上市後臨床追蹤計畫)；
- 依 Article 87 ~ 92 提供文件化 Vigilance (警示) 程序，確保符合 Article 87 到 Article 92 的規定；
- 提供 Clinical evaluation plan (臨床評估計畫)，以及確保臨床評估計畫持續更新的程序，且須考慮 State of the Art (SOTA, 當前技術發展現狀)；
- 在歐盟沒有註冊營業場所 (Not have a registered place of business in a Member State) 的製造廠須提供授權草稿 (Draft mandate for the designation) 任命 Authorised representative (AR, 歐體代表)，並由 AR 出具 Letter of intention (意向書) 表明願意接受授權。
而設計開發程序和技術應 (Procedures and techniques for the design of the devices shall)：
- 有法規符合性策略 (Strategy for regulatory compliance)，包含鑑別相關法律 (Legal) 要求，鑑定 (Qualification)、分類 (Classification)、處理 (Handling) 等同性 (Equivalence)，選擇並遵循 Conformity assessment procedures；
- 鑑別適用的 General safety and performance requirements (GSPR, 一般安全性與效能要求) 及其解決方案，以符合其要求，考慮採用適用的 Harmonised standard (調和標準) 或 Common Specifications (CS, 共通規則)；
- 符合 Section 3 of Annex I 關於風險管理的要求 (MDR 有特殊要求，例如規定要「As far as possible」消除或降低風險，而非如 ISO14971:2019 可由製造廠自訂政策為「As low as reasonably practicable」或「As low as reasonably achievable」)；
- 依據 Article 61 及 Annex XIV 執行 Clinical evaluation (臨床評估) 及 Post-market Clinical Follow-up (PMCF, 上市後臨床追蹤)；
- 符合 Chapter II of Annex I 的設計與製造要求 (Requirements regarding design and manufacture)；
- 符合 Chapter III of Annex I 關於與產品一同提供的資訊的相關要求 (Requirements regarding the information supplied with the device)。
Sec 2.3 – Audit (稽核)
這段主要規範 NB 該做的事，例如：
- 要去稽核並確認製造廠的 QMS (品質管理系統)、適用的 Harmonised standard (調和標準) 或 CS 符合 (上述 Sec 2.1 & 2.2) MDR 要求；
- 依據 Annex VII (Requirements to be met by NBs) 的 Sec 4.3 (Application review and contract)、Sec 4.4 (Allocation of resources) 及 Sec 4.5 (Conformity assessment activities)，稽核小組須至少有一名成員有相關技術的評估經驗；
- 若是稽核 Class IIa 和 IIb 的醫材，則須同時評估其 Technical documentation (技術文件)；
- 若製造廠 QMS 符合 MDR 規定，則 NB 須簽發 EU quality management system certificate (歐盟品質管理系統證書)。
Sec 2.4 – Changes (變更)
- NB 須評估製造廠的 QMS 變更是否需要額外的稽核，以確認仍符合上段 MDR 要求 (Sec 2.1 & 2.2)；
- NB 須以 EU quality management system certificate 的補充形式 (Take the form of a supplement to the EU quality management system certificate) 核准品質管理系統重大變更。
但也參雜製造廠的責任，例如：
- 有計畫針對 NB 已確認符合 MDR 要求的 QMS 進行任何重大變更時 (Substantial changes)，製造廠須通知 NB。
Sec 3 – Surveillance assessment (監督評鑑)
這部分適用於 Class Is/m/r、Class IIa、Class IIb、Class III 的醫療器材，目的是要確保已通過 Sec 2.3 稽核 (Audit，見上段文章) 的 QMS 可以持續符合 MDR 相關規定。
這也就是俗稱的「後續稽核」啦！
和製造廠相關的規定只有：製造廠須授權 NB 可進行必要稽核，並提供相關文件，例如，
- QMS (品質管理系統) 相關文件、
- Post-market surveillance (PMS) plan (上市後監督計畫) 與 Post-market clinical follow-Up (PMCF) plan (上市後臨床追蹤計畫) 所衍伸出的發現與結論、
- 與 Vigilance (Article 87 ~ 92) 相關的文件、
- QMS 中與設計開發相關的分析、計算、測試結果、
- 風險管理相關的解決方案 (Section 4 of Annex I)，以及
- QMS 中與製造相關的資料，例如，QC 報告、校驗資料、合格人員資格。
其餘都是規範 Notified body (NB, 第三方驗證機構) 該與不該做的事：
- NB 須「定期」稽核品質管理系統與 PMS plan (每 12 個月至少 1 次)，並提供 Surveillance audit report (監督稽核報告)；
- NB 須每 5 年至少 1 次「無預警」稽核 (Unannounced audits)，並測試足夠的樣品，以確保製造產品與 Technical documentation (技術文件) 制定的規格一致，另外，此稽核可與定期稽核合併執行；
- NB 須從市場抽樣以驗證是否符合 Technical documentation 規格；
- 針對 Class IIa 及 Class IIb 的產品， NB 的監督評估須涵蓋相關的 Technical documentation (Section 4.4 ~ 4.8 of Annex IX)；
- 若為 Class III 的醫材，監督評估還須包含關鍵零組件/原物料 (Parts and/or materials that are essential for the integrity of the device) 的測試，甚至還要確認所製造、採購的關鍵零組件/原物料數量與成品 (Finished devices) 數量一致；
- NB 的評估小組成員要有相關的充足經驗，並且 Lead auditor (主導稽核員) 不可連續 3 年主導或參加同一製造廠的稽核；
- NB 發現實際產品與技術文件有任何偏差，須吊銷 (Suspend) 或撤銷 (Withdraw) 相關證書，或對其施加限制條件。
CH II – Assessment of the technical documentation
在本附錄 Chapter I 的第 2.3 節 (Audit) 提到，若是稽核 Class IIa 和 IIb 的醫材，則須同時評估其 Technical documentation：
Moreover, in the case of class IIa and class IIb devices, the quality management system assessment shall be accompanied by the assessment of technical documentation for devices selected on a representative basis in accordance with Sections 4.4 to 4.8.
EU MDR (2017/745) | Sec. 2.3 of Annex IX
而本附錄的 Chapter II (Section 4 ~ 6) 就是在規範 Technical documentation 的評估規定 (大部分是用來規範 NB 的)。以下為此段節錄：
- 除了 Section 2 的 QMS 規定外，製造廠須申請 NB 來評鑑涵蓋於 Section 2 QMS 內的產品的技術文件；
- NB 須審查 Clinical evaluation report 以及其 Clinical evidence (臨床證據)；
- 若 Clinical evaluation report 內部份或全部資料都來自相等性器械 (Equivalent device)，則 NB 須評估此類資料的適用性 (Suitability) (製造廠可依照〈Guidance on clinical evaluation–Equivalence〉(MDCG 2020-5) 先行評估相等性器械的適用性)；
- NB 須評鑑製造廠所宣稱的創新規格或新適應症 (Indication)， 是否有足夠的臨床前 (Pre-clinical)、臨床 (Clinical) 資料、風險分析支持；
- NB 須驗證 Clinical evaluation report，並考慮利益風險決定的充分性 (Adequacy of the benefit-risk determination)、風險管理 (Risk management)、使用說明書 (Instructions for use)、使用者訓練 (User training)、上市後監督計畫 (Post-market surveillance plan)、上市後臨床追蹤計畫 (PMCF plan)；(名詞解釋可參考〈MDR 的易混淆名詞解釋〉)
- NB 須在 Clinical evaluation assessment report (臨床評估評鑑報告) 中明確記錄上述的評鑑結果；
- NB 若確認此技術文件符合相關規定，則應頒發 Report on the technical documentation assessment (技術文件評鑑報告)、Clinical evaluation assessment report (臨床評估評鑑報告)、EU technical documentation assessment certificate (歐盟技術文件評鑑證書) 給製造廠；
- 若製造廠要變更已核准的產品，且此變更會影響安全與效能 (Safety and performance)、使用條件 (Conditions prescribed for use)，則此變更須獲得之前頒發 EU technical documentation assessment certificate 的 NB 的批准。此時，NB 有兩個方法：1) 依據 Article 52 對此變更再次進行符合性評鑑，或 2) 透過歐盟技術文件評鑑證書附件 (Supplement to the EU technical documentation assessment certificate) 的方式處理。
此章第 5 節 (Specific additional procedures) 對於下列類型的產品有額外的規範：
- 特定的 Class III 和 Class IIb 產品 (Certain class III and class IIb devices)
- 含藥醫材 (Procedure in the case of devices incorporating a medicinal substance)
- 利用或含有無活性的人類或動物的組織、細胞、或其衍伸物的產品 (Procedure in the case of devices manufactured utilising, or incorporating, tissues or cells of human or animal origin, or their derivatives, that are non-viable or rendered non-viable)
- 含有可被人體吸收，或局部噴灑於人體的物質的產品 (Procedure in the case of devices that are composed of substances or of combinations of substances that are absorbed by or locally dispersed in the human body)
下面只整理第 1 項，「特定的 Class III 和 Class IIb 產品」的額外規定。
Section 5.1 – Class III 和 Class IIb 的額外規定
關於
- 植入式 Class III 產品，和
- 用來施用 (Administer) 和/或去除 (Remove) 藥品的 IIb 帶電產品 (Rule 12 of Annex VIII)，
NB (NB, 第三方驗證機構) 要審查製造廠 Clinical evaluation report (臨床評估報告) 的 Clinical data (臨床資料) 品質，尤其著重在報告中的 Benefit-risk determination (利益風險決定) 與 Intended purpose (預期用途)、Post-market clinical follow-Up (PMCF) plan (上市後臨床追蹤計畫) 的一致性，並將審查結果寫於 Clinical evaluation assessment report (臨床評估評鑑報告)。
| 有關 Risk/benefit profile、Benefit-risk ratio、Benefit/risk determination 等等的利益與風險評估，請參考另篇筆記「醫療器材上市前審查考量之利益與風險權衡要素 (Benefit-Risk evaluation)」。 |
較特別的是，NB 須將 Clinical evaluation assessment report，連同製造廠的 Clinical evaluation report 繳交給歐盟委員會 (Commission)，而委員會須立即將這些文件給有關的 Expert panel (專家小組)。
此專家小組也須在收到文件的 60 天內提交 Scientific opinion (科學意見)，此科學意見須考慮
- 創新 (Novelty) 對臨床或健康的影響、
- 對 Benefit-risk profile (利益風險概況) 的顯著有害影響，以及
- 顯著提升 Serious incidents (嚴重事故, Article 87) 發生率。
專家小組也可決定不提交科學意見，但須在收到文件後的 21 天內向 NB 及歐盟委員會說明不提交的原因，使 NB 可繼續 Certification procedure (認證程序)。若專家小組在 60 天內沒提交任何意見，則 NB 可繼續接下來的認證程序。
若 Scientific opinion 中表示，Clinical evidence (臨床證據) 不足以支持 Benefit-risk determination (利益風險決定)、或與 Intended purpose、Post-market clinical follow-Up (PMCF) plan 的一致性之類的問題時，則 NB 應於必要時，建議製造廠限制預期用途、限制證書有效期、進行特定的 PMCF 研究，或者修改使用說明書、風險與效能總結 (Summary of safety and performance) 等等。
Section 6 – 含藥醫材的 Batch verification
在 Chapter II (Assessment of the Technical Documentation) 最後 (第 6 項) 有規定帶有 Medicinal substance (藥品) 的產品在 Batch verification (批量驗證) 時該遵守的條件，但本筆記就先跳過囉。
CH III – Administrative provisions
若製造廠在在歐盟 (Member State) 內沒登記營業場所，則其 AR (Authorised representative, 歐體代表) 須確保下列文件，在最後產品投放到市場 (Last device has been placed on the market) 至少 10 年內 (植入式產品至少為 15 年) 都可提供給 Competent authority (主管機關)：
| 保存文件 | MDR 章節 |
|---|---|
| EU Declaration of Conformity (EU DoC, 歐盟符合性聲明) | Article 19 |
| 品質管理系統文件與紀錄 | 5th indent of Section 2.1 of Annex IX (c) of Section 2.2 of Annex IX |
| 上市後變更紀錄 | Section 2.4 of Annex IX |
| Technical documentation (技術文件) | Section 4.2 of Annex IX |
| 本附錄 (Annex IX) 所提到的 NB 決議紀錄或報告 | 請看本章節筆記 |
3.2 – Annex X 基於「型式試驗」的符合性評鑑
Section 1 – 概述
「型式試驗」的原文是「EU type-examination」，NB 在此類的符合性評鑑中，會檢查製造廠的：
- Technical documentation、
- 生命週期產出的相關紀錄 (就是 QMS 紀錄)，以及
- 型式的代表性樣品 (Representative sample of the device production envisaged (‘type’))。
Section 2 – Application
首先，製造廠要向 NB 申請 (Application) 評鑑。
此步驟需要繳交一些行政資料，例如，製造廠名稱、地址等，還要像 Annex IX, Sec. 2.1 & 2.2 一樣提供書面聲明，表明沒有向其他 NB 就相同醫材相關的品質管理系統申請評估，或提供相同醫材相關品質管理系統先前的申請資訊。
另外也須給 NB Technical documentation。
特別的是，製造廠要提供 NB 型式的代表性樣品 (Representative sample of the device production envisaged (‘type’))。
Section 3 – Assessment
接著，NB 開始評鑑 (Assessment)。
MDR 在這部分列出了 9 點，都是「The notified body shall」，跟製造廠只會有間接、沒有直接關係。以下是 (用我的話來說的) 節錄重點：
- 執行評鑑的人要夠資格；
- 檢查 Technical documentation 是否符合 MDR 要求，以及確認型式 (Type) 是否製造的與 Technical documentation 一致；
- 檢查 Clinical evaluation report 是否符合 MDR Annex XIV Section 4 的要求；
- 若Clinical evidence (臨床證據) 來自類似品 (Similar or equivalent to the device under assessment)，則須評鑑此類資料的適用性；
- 透過適當的評鑑、實驗等方式，確認製造廠採用的解決方案符合 GSPR (General safety and performance requirements, 一般安全性與效能要求)，或適用的 Harmonised standards (調和標準)、CS (Common specification, 共通規則)；
- 將上述評鑑結果文件化成 Pre-clinical and clinical evaluation assessment report，作為 EU type examination report (歐盟型式試驗報告) 的一部分；
- 撰寫 EU type examination report。
Section 4 – Certificate
一切順利的話，最後 NB 發證書 (Certificate)。
NB 確認都符合 MDR 規定後頒發 EU type-examination certificate (歐盟型式試驗證書)，證書內容須符合 Annex XII (Certificates Issued by a Notified Body) 規定。
Section 5 – Changes to the type
後續若要變更 (Changes to the type)，則須通知之前頒發 EU type-examination certificate 的 NB，此 NB 將會確認此變更是否會影響 GSPR 符合性或產品的特定使用條件 (The conditions prescribed for use)。
這類變更將以 Supplement (附件) 方式呈現於 EU type-examination certificate 上。
但若變更的是 Intended purpose (預期用途) 或 Conditions of use (使用條件)，除非是限縮這兩項規格，否則都要重新申請新的符合性評鑑。
Section 7 – Administrative provisions
在 Annex X 最後一節，如同 Chapter III of Annex IX 一樣規範了該保存哪些文件、保存多久。保存期限一樣分別是最後一個產品投放到市場後的 10 年 (一般醫材) / 15 年 (植入式產品)；保存文件如下：
| 保存文件 | MDR 章節 |
|---|---|
| Technical documentation (技術文件) | 2nd indent of Section 2 of Annex X |
| 上市後變更紀錄 | Section 5 of Annex X |
| Copies of EU type-examination certificates, scientific opinions and reports, and their additions/supplements | – |
3.3 – Annex XI 基於「產品符合性驗證」的符合性評鑑
附錄 11 名為「Conformity assessment based on product conformity verification」，翻譯成「基於產品符合性驗證的符合性評鑑」。
這部分規範的目的在於，透過
- Part A (Production quality assurance)，或
- Part B (Product verification)，
確保產品符合 EU type-examination certificate (歐盟型式試驗證書) 核准的型式 (Type)，並滿足 MDR 相關規定。
簡單說，就是兩方案：「Annex X + Part A of Annex XI」或「Annex X + Part B of Annex XI」，故本附錄只適用於已取得 EU type-examination certificate 的產品。
但若是 Class IIa 產品，可排除 (Derogation)「一定要通過 Annex X」的規定。
Class IIa 產品除採用前述的兩方案外，也可用「Technical documentation (Annex II & III) + Part A of Annex XI」或「Technical documentation (Annex II & III) + Part B of Annex XI」的方式。
Part A – Production quality assurance
「生產品質保證」這部分規範是在說，已取得 EU type-examination certificate 的製造廠須確保品質管理系統的運作，並實施 Final verification (最終驗證)，且須接受 Surveillance (監督)，如下原文：
The manufacturer shall ensure that the quality management system approved for the manufacture of the devices concerned is implemented, shall carry out a final verification, as specified in Section 6, and shall be subject to the surveillance referred to in Section 7.
EU MDR (2017/745) | Sec. 4 of Annex XI
當製造廠履行上述義務後，須依照 Article 19 及 Annex IV 撰寫並保存 EU DoC (EU Declaration of Conformity, 歐盟符合性聲明)。一旦寫了 EU DoC，製造廠就被視作：
- 保證所製造的產品符合 EU type-examination certificate 裡面的 Type (型式)，且
- 符合 MDR 相關的要求。
Section 6 – Quality management system (品質管理系統)
製造廠須向 NB 申請品質管理系統的評鑑，申請文件須包含：
- Section 2.1 of Annex IX 關於品質系統文件的要求；
- Annex II 和 Annex III 內關於型式驗證 (Types approved) 的 Technical documentation 要求；
- EU type-examination certificates 副本
品質管理系統須確保製造出的產品符合 EU type-examination certificate (歐盟型式試驗證書)核准的型式 (Type)，尤其要特別文件化描述 Section 2.2 of Annex IX 的第 (a) Quality objectives、(b) Organisation、(d) Verification and quality assurance techniques at the manufacturing stage、(e) Tests be carried out before, during and after manufacture。
若 NB 現場稽核 (1st & 2nd paragraph of Section 2.3 of Annex IX) 確認製造廠做出的產品與 EU type-examination certificate 核准的 Type 一致，NB 須頒發 EU quality assurance certificate (歐盟品質保證證書)。
同樣地，變更品質管理系統時，須遵循 Section 2.4 of Annex IX 申請 NB 評估與核准。
Section 7 – Surveillance (監督)
製造廠也要遵守 Surveillance 的規定，與前面關於監督評鑑 (Sec 3 – Surveillance assessment) 所整理的內容大致相同，只是下列項目不用被 NB 檢查：
- 由 Post-market surveillance (PMS) plan (上市後監督計畫) 和 PMCF plan，所取得關於代表樣品 (Representative sample) 的發現與結論，以及
- Articles 87 to 92 (Vigilance) 規定。
節錄這段原文於下：
Section 3.1, the first, second and fourth indents of Section 3.2, Sections 3.3, 3.4, 3.6 and 3.7 of Annex IX shall apply.
EU MDR (2017/745) | Sec. 7 of Annex IX
另外， 如同 Section 3.5 of Annex IX 一樣，若是 Class III 產品，NB 還會確認購買的關鍵零組件數量是否與成品數量一致。
Section 8 – 含藥醫材的 Batch verification
在 Section 8 of Annex XI，有和 Section 6 of Annex IX 一樣的規定，本筆記也跳過囉。
Section 9 – Administrative provisions (行政管理規定)
若製造廠在在歐盟 (Member State) 內沒登記營業場所，則其歐體代表 (Authorised representative, AR) 須確保下列文件，在最後產品投放到市場 (Last device has been placed on the market) 至少 10 年內 (植入式產品至少為 15 年) 都可提供給主管機關 (Competent authority)：
| 保存文件 | MDR 章節 |
|---|---|
| EU DoC (EU Declaration of Conformity, 歐盟符合性聲明 ) | Article 19 |
| 品質管理系統文件 | 5th indent of Section 2.1 of Annex IX |
| Post-market surveillance system 文件、PMCF plan (若適用)，以及符合 Articles 87 to 92 (Vigilance) 規定的程序。 | 8th indent of Section 2.1 of Annex IX |
| EU type-examination certificate (歐盟型式試驗證書) | Annex X |
| 變更品質管理系統的相關文件 (可參考前面筆記〈Sec 2.4 – Changes〉) | Section 2.4 of Annex IX |
| 品質管理系統的初次稽核、定期稽核、不定期稽核的 NB 報告 | Sections 2.3, 3.3 and 3.4 of Annex IX |
Section 10 – Class IIa 的排除條款
Annex XI 開頭就說可讓 Class IIa 排除部分條款，在 Sec. 10 (Application to class IIa devices) 有更明確的規定。
| Class IIa Device 特殊規定 | 原本規定 |
|---|---|
| [Section 10.1 of Annex XI] By way of derogation from Section 5, by virtue of the EU declaration of conformity the manufacturer shall be deemed to ensure and to declare that the class IIa devices in question are manufactured in conformity with the technical documentation referred to in Annexes II and III and meet the requirements of this Regulation which apply to them. — 因為在 Section 3 of Annex XI，Class IIa 產品可不用走 Annex X 的 EU type-examination 即可搭配使用 Annex XI 的 Part A 或 Part B 路徑，因此不會有 EU type-examination certificate。 由於上述原因，製造廠發行 EU DoC 後，將被視為製造的 Class IIa 產品符合「Technical documentation」的規格，以及 MDR 相關要求。 | [Section 5 of Annex XI] When the manufacturer fulfils the obligations laid down in Section 4, it shall draw up and keep an EU declaration of conformity in accordance with Article 19 and Annex IV for the device covered by the conformity assessment procedure. By issuing an EU declaration of conformity, the manufacturer shall be deemed to ensure and to declare that the device concerned conforms to the type described in the EU type-examination certificate and meets the requirements of this Regulation which apply to the device. — 與左邊 Class IIa 特殊規定不同，在此製造廠發行 EU DoC 後，將被視作其產品符合「EU type-examination certificate」內核准的型式 (Type)。 |
| [Section 10.2 of Annex XI] For class IIa devices the notified body shall assess, as part of the assessment referred to in Section 6.3, whether the technical documentation as referred to in Annexes II and III for the devices selected on a representative basis is compliant with this Regulation. — 這部分沒有特別差異，就是說 NB 要稽核製造廠的 QMS 和 Technical documentation。 | [Section 6.3 of Annex XI] The first and second paragraph of Section 2.3 of Annex IX shall apply. If the quality management system is such that it ensures that the devices conform to the type described in the EU type-examination certificate and that it conforms to the relevant provisions of this Regulation, the notified body shall issue an EU quality assurance certificate. The notified body shall notify the manufacturer of its decision to issue the certificate. That decision shall contain the conclusions of the notified body’s audit and a reasoned assessment. |
| [Section 10.2 & 10.3 of Annex XI] 這二部分在說， 1. 若 NB 確認 Technical documentation 符合 Annex II 和 Annex III 的規定，則 NB 須給予製造廠 EU quality assurance certificate； 2. 如同〈Section 7 – Surveillance〉，NB 也會抽樣品檢查。 | – |
| [Section 10.5 of Annex XI] 製造廠或 NB 須保存以下文件，在最後產品投放到市場後至少 10 年： – EU DoC – Annex II 和 Annex III 所規定的 Technical documentation – EU quality assurance certificate | – |
Part B – Product Verification
Section 11 – Section 15
選擇「產品驗證」時，製造廠要自己負責採取一切必要措施，以確保所製造的產品的一致性，並且符合 EU type-examination certificate 內核准的型式 (Type)。當製造廠依 Article 19 和 Annex IV 發行 EU DoC 後，就當作製造廠已自認符合上述責任。
NB 不會檢查製造廠的品質管理系統，但會透過檢查「每一個」製造出來的產品 (Every manufactured device)，來確保製造產品符合證書內的「型式」 (Type)。以下摘錄相關原文：
Product verification shall be understood to be the procedure whereby after examination of every manufactured device, the manufacturer, by issuing an EU declaration of conformity in accordance with Article 19 and Annex IV, shall be deemed to ensure and to declare that the devices which have been subject to the procedure set out in Sections 14 and 15 conform to the type described in the EU type-examination certificate and meet the requirements of this Regulation which apply to them.
EU MDR (2017/745) | Sec. 11 of Annex XI
NB 會在每台檢驗合格的產品貼上 Identification number (辨識號碼)，並依據所進行的測試與評鑑出具 EU product verification certificate (歐盟產品驗證證書)。
| 但有例外！若是滅菌產品 (Devices placed on the market in a sterile condition)，或產品的製程須維持滅菌狀態，則須遵循 Section 6 (Quality management system) 及 Section 7 (Surveillance) 規定。 也就是說，針對這類產品，NB 仍會來稽核製造廠的品質管理系統。 |
製造廠須撰寫與更新
- Post-market surveillance (PMS) plan (上市後監督計畫)，其中包含 Post-market clinical follow-Up (PMCF) plan (上市後臨床追蹤計畫)，以及
- 符合 Chapter VII (Post-Market Surveillance, Vigilance and Market Surveillance) 規定的 Vigilance (警示) 與 Post-market surveillance (PMS) system (上市後監督系統) 的程序。
Section 16 – 含藥醫材的 Batch verification
在 Section 16 of Annex XI，有和 Section 6 of Annex IX 一樣的規定，本筆記也跳過囉。
Section 17 – Administrative provisions (行政管理規定)
製造廠或 AR (Authorised representative, 歐體代表) 須確保下列文件，在最後產品投放到市場 (The last device has been placed on the market) 至少 10 年內 (植入式產品至少為 15 年) 都可提供給主管機關 (Competent authority)：
| 保存文件 | MDR 章節 |
|---|---|
| EU DoC (EU Declaration of Conformity, 歐盟符合性聲明) | Article 19 |
| 關於「一切必要措施，以確保所製造的產品一致性，且符合 EU type-examination certificate 內核准的型式 (Type)，和 MDR 相關規定」的文件 | Section 12 of Annex XI |
| EU product verification certificate (歐盟產品驗證證書) | Section 15.2 of Annex XI |
| EU type-examination certificate (歐盟型式試驗證書) | Annex X |
Section 18 – Class IIa 的排除條款
Annex XI 開頭就說可讓 Class IIa 排除部分條款，在 Sec. 18 (Application to class IIa devices) 有更明確的規定。
| Class IIa Device 特殊規定 | 原本規定 |
|---|---|
| [Section 18.1 of Annex XI] By way of derogation from Section 11, by virtue of the EU declaration of conformity the manufacturer shall be deemed to ensure and to declare that the class IIa devices in question are manufactured in conformity with the technical documentation referred to in Annexes II and III and meet the requirements of this Regulation which apply to them. — 因為在 Section 3 of Annex XI，Class IIa 產品可不用走 Annex X 的 EU type-examination 即可搭配使用 Annex XI 的 Part A 或 Part B 路徑，因此不會有 EU type-examination certificate。 由於上述原因，製造廠發行 EU DoC 後，將被視為製造的 Class IIa 產品符合「Technical documentation」的規格，以及 MDR 相關要求。 | [Section 11 of Annex XI] Product verification shall be understood to be the procedure whereby after examination of every manufactured device, the manufacturer, by issuing an EU declaration of conformity in accordance with Article 19 and Annex IV, shall be deemed to ensure and to declare that the devices which have been subject to the procedure set out in Sections 14 and 15 conform to the type described in the EU type-examination certificate and meet the requirements of this Regulation which apply to them. — 與左邊 Class IIa 特殊規定不同，在此製造廠發行 EU DoC 後，將被視作其產品符合「EU type-examination certificate」內核准的型式 (Type)。 |
| [Section 18.2 of Annex XI] The verification conducted by the notified body in accordance with Section 14 is intended to confirm the conformity of the class IIa devices in question with the technical documentation referred to in Annexes II and III and with the requirements of this Regulation which apply to them. — 原本 Part B 內規定 NB 檢查每一個製造出來產品的目的，是為了確認「其符合 EU type- examination certificate 內的型式 (Type)」。 但現在 Class IIa 在 Section 3 of Annex XI 的特殊排除條款，導致可能 Class IIa 不會有 EU type-examination certificate，因此 NB 對每一個製造出來的產品檢查目的改成「確認是否符合 Technical documentation」。 | [Section 15.1 of Annex XI] Every device shall be examined individually and the appropriate physical or laboratory tests as defined in the relevant standard or standards referred to in Article 8, or equivalent tests and assessments, shall be carried out in order to verify, where appropriate, the conformity of the devices with the type described in the EU type- examination certificate and with the requirements of this Regulation which apply to them. — NB 檢查每一個製造出來的產品目的是「確認其符合 EU type- examination certificate 內的型式 (Type)」。 |
| [Section 18.3 of Annex XI] 若符合 Section 18.2 規定，則 NB 須給予製造廠 EU product verification certificate。 | – |
| [Section 18.4 of Annex XI] 製造廠或 NB 須保存以下文件，在最後產品投放到市場 (The last device has been placed on the market) 後至少 10 年內： – EU DoC – Annex II 和 Annex III 所規定的技術文件 – EU product verification certificate | Section 17 of Annex XI |
4. Article 52 – Conformity assessment procedures (符合性評鑑程序)
分別整理完 Annexes IX ~ XI 的重點後，開始來看 Article 52 規範的不同類型、等級產品的評鑑程序。
Class I
但若是滅菌 (Class Is)、有量測功能的產品 (Class Im)，或是可重複使用的手術器械 (Class Ir)，則有兩個方案。
[方案一] 是常見的方式，請 NB 來稽核 QMS 以及技術文件；[方案二] 類似方案一，NB 也會稽核 NB 與技術文件。
除了 Custom-made devices (客製化醫材) 以及 Investigational devices (試驗用醫材) 外，Class I 產品的製造廠在依 Annex II 和 Annex III 完成 Technical documentation (技術文件) 後，須透過發行符合 Article 19 (EU declaration of conformity) 規定的 EU DoC 聲明產品符合 MDR 規定。
所有等級的醫材中，只有一般 Class I 醫材不須經由 NB 參與，即可上市！
但若是滅菌產品 (Sterile)，或有量測功能 (Measuring)，或是可重複使用的手術器械 (Reusable) (三者並稱為 Class Is/m/r device)，須選擇走
- 方案一：Annex IX 的 Chapter I (Quality Management System) + Chapter III (Administrative Provisions) 的上市途徑，或
- 方案二：Annex XI 的 Part A (Production Quality Assurance)。
在上述 Class Is/m/r device 的符合性評鑑程序中，NB 僅限於參與以下程序：
- 針對 Class Is，只參與建立 (Establishing)、確保 (Securing)、維持 (Maintaining) 滅菌狀態 (Sterile conditions) 相關方面；
- 關於 Class Im，只參與器材符合度量衡要求 (Conformity of the devices with the metrological requirements) 相關方面；
- 若為 Class Ir，只參與產品重複使用相關方面，尤其是清潔 (Cleaning)、消毒 (Disinfection)、滅菌 (Sterilization)、保養 (Maintenance)、功能測試 (Functional testing) 和相關使用說明 (Related instructions for use)。
Class IIa
第二個冷門方案，則是依照 Annex II & III 準備好 Technical documentation，再請 NB 依照 Annex XI 的 Section 10 來稽核 QMS 與 Technical documentation。
最後一個冷門方案則一樣要準備好 Technical documentation，NB 會依 Annex XI 的 Section 18 來確認製造廠製造出的每一個產品皆符合 Technical documentation，最後此方案，NB 不會稽核製造廠的 QMS。
除了客製化醫材 (Custom-made devices) 以及試驗用醫材 (Investigational devices) 外，Class IIa 產品上市途徑有以下兩方案 (二選一)：
- 方案一：Annex IX (品質管理系統 + 技術文件) 的上市途徑，或者
- 方案二 & 三：準備 Technical documentation (Annex II & III) +Annex XI (產品符合性驗證) 的 Section 10 或 Section 18 的上市途徑。
上述兩種途徑，NB 均須評鑑同類產品中至少一個代表性產品 (At least one representative device per generic device group) 的技術文件。
Class IIb
除了客製化醫材 (Custom-made devices) 以及試驗用醫材 (Investigational devices) 外，Class IIb 產品上市途徑有以下兩方案 (二選一)：
- 方案一：Annex IX (品質管理系統 + 技術文件) 的上市途徑，且同類產品中至少須評鑑一個代表性產品 (At least one representative device per generic device group) 的技術文件。
- 但若是植入式 Class IIb 產品，除了 Sutures、Staples、Dental fillings、Dental braces、Tooth crowns、Screws、Wedges、Plates、Wires、Pins、Clips 和 Connectors，除了品質管理系統外，「每個」產品 (非同類中挑代表性產品) 的 Technical documentation 均須被 NB 評鑑。或者
- 方案二：Annex X (型式試驗) + Annex XI (產品符合性驗證)。
Class III
除了客製化醫材 (Custom-made devices) 以及試驗用醫材 (Investigational devices) 外，Class III 產品上市途徑有以下兩方案 (二選一)：
5. 符合性證書 (Certificates of conformity)
整個符合性評鑑程序中，NB 會發出各式各樣的證書，MDR 的 Article 56 (Certificates of conformity) 與 Annex XII (Certificates Issued by a Notified Body) 規範了證書的內容、效期等規定。
以下只摘錄 Article 56 的部分規定：
- 證書使用的語言須為歐盟官方語言 (Official Union language)。
- 證書至少須包含 Annex XII 規定的內容。
- 證書上須有效期，最長不可超過五年。製造商可申請展延效期，每次展延也不可超過五年。
- NB 可限制預期用途 (Intended purpose) 在特定的病患，或要求製造商依據 Annex XIV 的 Part B (Post-Market Clinical Follow-Up) 進行特定的 PMCF (上市後臨床追蹤) 研究。
- 當 NB 發現製造商不再符合 MDR 規定時，可在考量比例原則下，吊銷 (Suspend) 或撤銷 (Withdraw) 相關證書，或對其施加限制條件，除非製造商在 NB 指定的時限內改善。
- NB 須將已核發的證書相關資訊輸入 Article 57 所指的電子系統，且這類資訊須公開於大眾。
